PAD: O Que os Ensaios Mostram
Uma leitura atenta dos dados clínicos publicados sobre o Potassium Azeloyl Diglycinate. As dosagens, os coativos e os resultados medidos na pele humana.
A pele pode entrar em desequilíbrio em quatro frentes, e o PAD foi estudado contra todas elas. A luz UV leva as células pigmentares, os melanócitos, a produzir melanina em excesso, que se acumula em manchas escuras. Pequenos ácaros Demodex nos poros podem despoletar um sinal inflamatório, um péptido chamado LL-37, associado a vermelhidão e rosácea. O excesso de DHT (di-hidrotestosterona, uma hormona masculina forte) leva as glândulas sebáceas a produzir óleo em excesso, entupindo os poros por dentro. E produtos agressivos danificam a barreira lipídica que retém a água, deixando a pele mais seca e mais propensa a inflamar. A maioria dos ativos atua apenas numa destas frentes. O PAD tem um papel documentado nas quatro.
Trata-se de uma falha em quatro sistemas. E cada tratamento convencional resolve um problema enquanto agrava outro. O ácido azelaico de alta concentração (15 a 20%) inibe a tirosinase para abrandar a pigmentação e elimina a C. acnes para limpar as borbulhas, mas o seu pH baixo, entre 4,0 e 5,0, pode comprometer o estrato córneo e desestabilizar ativos co-formulados como o retinol. Os retinóides reduzem o sebo mas causam descamação e fotossensibilidade. O peróxido de benzoílo elimina bactérias mas seca a pele. Cada ativo convencional obriga a trocar um tipo de dano por outro.
O Potassium Azeloyl Diglycinate muda esta equação. A molécula é a estrutura de nove carbonos do ácido azelaico, ligada a duas moléculas de glicina e neutralizada com potássio. Essa única alteração estrutural transforma o composto de um irritante lipofílico e insolúvel num anfífilo solúvel em água e com pH neutro, que atravessa o estrato córneo a uma fração da concentração necessária. Como derivado do ácido azelaico, espera-se que o PAD mantenha as propriedades farmacológicas da molécula original: inibição competitiva da tirosinase (abranda a produção de pigmento), supressão da protease KLK5 e menor IL-1α e IL-6 (acalmam os fatores da vermelhidão), captação de radicais livres e inibição da 5-alfa redutase (alivia o excesso das glândulas sebáceas). A glicina ligada deposita ainda glicina livre no Fator de Hidratação Natural dos corneócitos. Decisivo: o pH neutro do PAD torna-o totalmente compatível com o retinol encapsulado, combinação que o pH ácido do ácido azelaico tradicional torna instável. Os ensaios descritos abaixo mediram os resultados destas vias, embora os mecanismos moleculares específicos não tenham sido testados in vivo na dosagem de 5% de PAD.
Espera-se que o PAD preserve as propriedades farmacológicas do ácido azelaico (inibição da tirosinase, supressão da KLK5, ação bacteriostática, captação de ROS, inibição da 5-alfa redutase), enquanto o seu pH neutro e a solubilidade em água eliminam a disrupção da barreira e as incompatibilidades de formulação associadas ao composto original. É isto que torna o PAD particularmente adequado à co-formulação com retinol, a única combinação que o ácido azelaico tradicional não consegue alcançar de forma fiável. O resultado nos ensaios clínicos: resultados relevantes com um quarto da dose, em formulações combinadas com excelente tolerabilidade.
Quarenta e dois doentes com rosácea foram distribuídos aleatoriamente para receber um creme com 5% PAD + 1% de hidroxipropilquitosana (HPCH) ou um placebo equivalente, aplicado duas vezes ao dia durante 28 dias, com um período de seguimento de 2 semanas. A vermelhidão foi medida de forma objetiva com um Mexameter, não por autoavaliação. Os resultados foram decisivos.
O índice composto de eritema desceu de forma significativa em todas as zonas do rosto medidas: testa menos 37,0 pontos (p=0,009), bochecha direita menos 36,1 (p=0,010), bochecha esquerda menos 38,8 (p=0,002) e queixo menos 53,3 (p=0,002). No seguimento do dia 42, a inspeção clínica confirmou que o eritema tinha desaparecido visualmente em 95% dos participantes tratados, com base numa escala clínica de 4 pontos.
| Redução do eritema na testa | p = 0.009 |
| Redução na bochecha direita | p = 0.010 |
| Redução na bochecha esquerda | p = 0.002 |
| Redução no queixo | p = 0.002 |
| Aumento de hidratação (testa, dia 14) | p = 0.030 |
| Aumento de hidratação (testa, dia 28) | p = 0.020 |
O perfil de tolerância foi limpo: não se registou uma única reação adversa em todo o ensaio, em nenhum dos grupos.
Para termos de comparação, o ácido azelaico a 15%, o padrão habitual, pode causar picadas e ardor passageiros nas primeiras semanas de uso. Esta fórmula de PAD + HPCH conseguiu melhorar o eritema com um terço da concentração, sem esse custo.
Sessenta e sete adultos tailandeses com melasma epidérmico foram distribuídos aleatoriamente para receber uma emulsão de PAD + niacinamida + ácido tranexâmico ou uma emulsão de controlo, aplicada duas vezes ao dia durante 8 semanas, com SPF 30 obrigatório. Esta era uma fórmula multi-ativa, pelo que o contributo individual de cada ingrediente não pode ser isolado dos resultados combinados.
O Valor Relativo de Melanina (a diferença absoluta de melanina entre a pele escurecida e a pele normal) mostrou uma redução estatisticamente significativa face ao controlo até à semana 6 (p=0,005 ITT, p=0,006 em tratamento). As pontuações MASI, o padrão clínico de referência para a gravidade do melasma, melhoraram significativamente face ao controlo na semana 4 na população em tratamento (p=0,005) e na semana 8 na população principal de intenção de tratar (p=0,027).
| Valor Relativo de Melanina (ITT, semana 6) | p = 0.005 |
| Valor Relativo de Melanina (OT, semana 6) | p = 0.006 |
| Melhoria da pontuação MASI (OT, semana 4) | p = 0.005 |
| Melhoria da pontuação MASI (ITT, semana 8) | p = 0.027 |
Os dados de tolerância são o que distingue este ensaio dos estudos com hidroquinona e ácido azelaico em altas doses. Ocorreram efeitos adversos (eritema ligeiro, descamação leve) em 12% do grupo ativo, face a 15% do grupo de controlo com emulsão. A diferença não foi estatisticamente significativa, o que significa que o perfil de irritação da fórmula ativa foi comparável ao do seu próprio veículo de controlo.
Este ensaio usou três ingredientes ativos a atuar por vias biológicas distintas: o PAD inibe a tirosinase para abrandar a produção de melanina, a niacinamida bloqueia a transferência de melanossomas para os queratinócitos vizinhos, e o ácido tranexâmico interfere na via da plasmina associada à pigmentação induzida pelos raios UV. A solubilidade em água e o pH neutro do PAD permitiram combinar os três numa única emulsão estável. O pH baixo do ácido azelaico tradicional pode dificultar a formulação quando combinado com co-ativos sensíveis ao pH, embora um tamponamento cuidadoso possa resolver isso em algumas fórmulas.
Trinta e sete adultos caucasianos com rosácea eritemato-telangiectásica e ardor e picadas crónicos intensos foram inscritos em vários centros clínicos. Aplicaram creme com 5% PAD + 1% de hidroxipropilquitosana duas vezes ao dia durante 12 semanas. Dos 37 inscritos, 30 (81,1%) concluíram o estudo e foram considerados avaliáveis. Tratou-se de um estudo aberto, sem grupo de controlo, pelo que os resultados devem ser interpretados com mais cautela do que os ensaios duplamente cegos acima.
A inflamação neurogénica foi quantificada com uma escala clínica de 4 pontos. Na base, a pontuação total de sintomas na coorte avaliável era de 66 pontos (média de 2,2 por doente). À semana 12, a pontuação total caiu para 37 pontos (média de 1,2), o que representa uma redução de 56,1% no ardor e picadas.
O ácido azelaico convencional pode causar ardor transitório na aplicação. Há doentes que suportam o próprio sintoma que a rosácea provoca só para poderem usar o tratamento. Este ensaio mediu o inverso: a fórmula PAD + HPCH reduziu ativamente o ardor causado pela própria doença. Ao longo de 12 semanas de uso crónico duas vezes por dia, os médicos documentaram zero efeitos secundários nos doentes avaliáveis.
Este é o ensaio que redefine as fórmulas à base de PAD como uma intervenção neurogénica, não apenas um ativo cosmético. A combinação não se limita a evitar dor. Trata a dor.
A dermatologia convencional segue um pressuposto simples: mais concentração é igual a mais resultado. O ácido azelaico funciona segundo essa lógica. A 10% é subterapêutico. A 15% atinge o limiar clínico. A 20% alcança o benefício máximo mensurável, mas causa dano significativo à barreira cutânea. A curva dose-resposta é acentuada, estreita e implacável.
, uma publicação do setor, não um ensaio clínico revisto por pares)
Os ensaios de Berardesca e Veraldi usaram ambos 5% (combinado com hidroxipropil quitosano), obtendo 95% de eliminação do eritema e uma redução de 56,1% no ardor, respetivamente. Nenhum ensaio testou concentrações acima de 5%, porque os objetivos clínicos já tinham sido cumpridos. Ir além de 5% não melhoraria os resultados, apenas aumentaria o custo da matéria-prima e afastaria o pH da janela neutra que mantém o PAD tolerável e compatível com retinol.
A concentração não é o obstáculo. A biodisponibilidade sim. O ácido azelaico tradicional precisa de 15 a 20% porque a molécula tem fraca solubilidade. A estrutura anfifílica do PAD, resultante da glicina ligada, melhora a sua solubilidade aquosa e pode melhorar a sua capacidade de atravessar o estrato córneo. Ainda não foi publicado nenhum estudo comparativo direto de penetração, mas os dados clínicos convergem para os 5% como dose eficaz nas fórmulas testadas. Não há evidência de que doses mais altas melhorem os resultados.
“As fórmulas à base de PAD alcançaram resultados clínicos relevantes com uma fração da concentração exigida pelo ácido azelaico tradicional, com um perfil de tolerabilidade significativamente melhor.”
Resumo dos dados clínicos citadosVector ONE
SATURATE Vector ONE é a primeira fórmula a combinar Potassium Azeloyl Diglycinate com retinol encapsulado num único produto. O pH baixo do ácido azelaico tradicional degrada o retinol ao contacto, tornando a coformulação impossível sem comprometer um dos ativos. O pH neutro do PAD resolve isto por completo. A fórmula tem PAD a 8%, acima dos 5% usados nos ensaios citados. Embora nenhum ensaio publicado tenha testado acima de 5%, a dose de 8% dá margem sobre o limiar comprovado. O veículo é uma emulsão leve óleo em água, com sistema emulsionante de Cetearyl Olivate e Sorbitan Olivate, reforçada com esqualano, manteiga de karité e lecitina hidrogenada para entregar ativos lipofílicos sem obstruir poros.
É uma molécula estruturalmente distinta, com o seu próprio perfil de solubilidade e tolerabilidade, combinada pela primeira vez com
[2] Berardesca E, Iorizzo M, Abril E, et al. “Clinical and instrumental assessment of the effects of a new product based on hydroxypropyl chitosan and potassium azeloyl diglycinate in the management of rosacea.” J Cosmet Dermatol, 2012; 11(1):37-41. (Ensaio clínico randomizado duplamente cego; inclui coautores da Sinerga e da Polichem.)
[3] Viyoch J, Tengamnuay I, Phetdee K, et al. “Effects of Trans-4-(Aminomethyl) Cyclohexanecarboxylic Acid/Potassium Azeloyl Diglycinate/Niacinamide Topical Emulsion in Thai Adults With Melasma.” Curr Ther Res Clin Exp, 2010; 71(6):345-359. (Ensaio clínico randomizado duplamente cego; formulação multi-ativos.)
[4] Veraldi S, Raia DD, Schianchi R, et al. “Treatment of symptoms of erythemato-telangiectatic rosacea with topical potassium azeloyl diglycinate and hydroxypropyl chitosan.” J Dermatolog Treat, 2015; 26(2):191-192. (Estudo multicêntrico, aberto, sem patrocínio; sem grupo de controlo.)
[5] Kostrzebska A, et al. “Synergy of Tetracyclines and Potassium Azeloyl Diglycinate (Azeloglycine) in Hydrogels: Evaluation of Stability, Antimicrobial Activity, and Physicochemical Properties.” Int J Mol Sci, 2025; 26(11):5239.
[6] Dados agregados: avaliações in vivo de Maramaldi (parâmetros de sebo, hidratação, luminosidade, eritema), 2002. (Dados do setor; sem revisão por pares independente.)
